붙이는 비만치료제의 원리와 효과 소개

마이크로니들 패치를 활용한 새로운 비만 치료법 소개

비만은 2013년 미국 의학협회에 의해 질병으로 분류되었으며, 21세기 가장 심각한 공중 보건 문제 중 하나로 빠르게 글로벌 사회경제 발전과 연관되어 있습니다. 비만 관련 질병인 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 암 등은 전 세계적으로 인류 건강에 큰 위협이 되고 있습니다. 특히 미국에서는 성인의 3분의 1 이상이 비만이며, 앞으로 그 비율이 더욱 증가할 것으로 예상됩니다. 현재 비만 치료법으로는 다이어트, 운동, 약물치료, 비만 수술 등이 있지만, 이러한 치료법들은 부작용이 많거나 고위험 수술입니다. 최근 연구들은 갈색지방조직(BAT)이 에너지 소비에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈습니다. 백색지방조직(WAT)은 과도한 에너지를 중성지방으로 저장하여 체중 증가를 일으키는 반면, BAT는 열을 생성하여 에너지를 소모시킵니다. WAT를 BAT로 변환시키는 방법이 비만 및 관련 대사질환 치료의 새로운 접근법으로 주목받고 있습니다. 그러나 대부분의 갈색화 유도제는 다른 기관에 부작용을 일으켜 임상 적용에 어려움을 겪고 있습니다. 오늘 살펴볼 논문에서는 약물 로딩된 나노입자(NP)와 교차결합 매트릭스로 구성된 생분해성 마이크로니들(MN) 패치를 기반으로 한 국소 유도 갈색화 기술을 보고합니다. 이 패치는 지방세포의 비대화를 억제하고 대사 개선을 위해 안전하고 효과적으로 갈색화 유도제를 국소적으로 전달할 수 있습니다. 마우스 모델에서 이 MN 패치가 지방 조직에 갈색화 유도제를 안전하고 효과적으로 전달할 수 있음을 입증했습니다.

Rosi가 탑재된 나노입자의 합성과 특성 분석

이 연구에서는 산에 민감한 덱스트란 유도체를 사용하여 이중 유화법으로 분해 가능한 나노입자(NP)를 제조했습니다. 덱스트란 유도체는 산 촉매 반응을 통해 에톡시프로펜과 결합하여 생성되었으며, 하이드록실 그룹의 89%가 펜던트 아세탈로 대체되었습니다. Rosi는 지방 조직 변형을 자극하는 PPARγ 작용제로 알려져 있으며, 이를 덱스트란 나노입자에 캡슐화하여 백색지방조직(WAT)의 갈색화를 유도했습니다. 두 가지 효소, 글루코스 옥시다제(GOx)와 카탈라제(CAT)가 시스템에 도입되어 생리적 포도당 농도에서 산성 환경을 생성했습니다. GOx는 포도당을 글루콘산으로 전환하여 국소 pH를 낮추고, CAT는 이 과정에서 생성된 과산화수소를 제거합니다. 생성된 나노입자는 단분산 분포의 구형 입자로 나타났으며, 하이드로다이나믹 입자 크기는 약 250nm였습니다. 나노입자의 로딩 용량은 5.2 wt %, 캡슐화 효율은 약 55%였습니다. Rosi의 방출 속도를 모니터링하기 위해 나노입자를 정상 혈당 수준의 포도당이 포함된 PBS 완충액에 배양했습니다. 나노입자는 효소 유도 산성 환경에서 점진적으로 분해되어 약물을 방출했습니다. Rosi 나노입자는 체외 지방 세포 모델에서 효율적으로 지방 세포 형성을 유도했으며, 갈색 지방 세포 마커 유전자들을 동일하게 업레귤레이션하고 백색 지방 세포 유전자를 억제했습니다. 따라서, 이 나노입자화 전략은 생리적 수준의 포도당에서 Rosi를 지속적으로 방출하면서 그 효율성을 유지할 수 있음을 입증했습니다.

 

지방 갈색화 유도 마이크로니들 패치의 제작 및 특성 분석

나노입자(NP)를 이용한 지방 갈색화 유도제를 국소적으로 전달하기 위해 폴리머 마이크로니들(MN) 패치를 제작했습니다. 먼저, 나노입자를 실리콘 MN 몰드의 팁 부분에 원심분리하여 로딩한 후, 메타크릴화 히알루론산(m-HA) 기반 용액을 추가했습니다. m-HA는 우수한 생체 적합성과 기계적 특성 때문에 선택되었으며, 교차결합제 MBA와 광개시제를 혼합한 후 UV 빛(365 nm, 9 mW/cm2, 30초)에 노출시켜 중합 반응을 통해 교차결합되었습니다. 교차결합된 HA 기반 매트릭스는 MN의 강성을 높여 피부를 효율적으로 관통할 수 있게 하고, MN 팁에서 약물을 지속적으로 방출하여 지방 조직에서 높은 약물 농도를 유지할 수 있습니다. MN 배열은 7 × 7 mm2 패치에 121개의 바늘을 포함하며, 바늘 간 간격은 600 μm입니다. 각 바늘은 밑변 직경이 300 μm, 높이가 800 μm인 원뿔 형태입니다. 확대된 SEM 이미지를 통해 팁 부분에 나노입자가 분포되어 있음을 확인했습니다.

 

마이크로니들 패치를 이용한 지방 갈색화의 생체 내 연구

실험용 쥐 모델을 사용하여 마이크로니들(MN) 패치의 지방 갈색화 효능을 평가했습니다. Rosi와 CL 316243이라는 두 가지 갈색화 유도제를 덱스트란 나노입자(NP)에 캡슐화하여 MN에 로딩했습니다. CL 316243은 β3-아드레날린 수용체 작용제로, Rosi와는 다른 메커니즘으로 열발생과 지방분해를 촉진합니다. 실험은 세 그룹으로 나누어 진행되었습니다: 빈 MN(EV), Rosi NP를 포함한 HA MN(Rosi), 그리고 CL 316243 NP를 포함한 HA MN(CL). 마이크로니들은 마우스 피부에 효율적으로 침투하여 약물을 성공적으로 전달했습니다. 3일 동안의 지속적인 약물 방출이 확인되었습니다. 치료 후 6일째에 마우스를 희생시켜 조직 분석을 수행한 결과, Rosi와 CL 316243을 포함한 MN 처리 그룹에서 백색지방세포의 축소와 베이지 지방세포의 출현이 관찰되었습니다. 유전자 분석에서도 지방 갈색화를 지지하는 결과가 나타났으며, 염증 유전자인 IL-6는 감소하는 경향을 보였습니다. Rosi MN은 aP2 유전자를, CL 316243 MN은 다른 갈색화 유전자들을 상향 조절함으로써 서로 다른 메커니즘을 확인할 수 있었습니다. 이 연구는 MN 패치가 지방 조직의 국소 갈색화를 유도하는 효과적인 방법임을 입증했습니다.

 

Rosi 및 CL 316243 마이크로니들 패치의 지방 갈색화와 대사 개선 효과

마이크로니들(MN) 패치를 통해 유도된 지방 갈색화의 지속성과 생리적 중요성을 평가하기 위해, Rosi MN 및 CL 316243 MN으로 처리된 마우스와 대조군 마우스를 간접 열량 분석에 노출시켰습니다. 모든 마우스는 단독 주거 스트레스로 인해 체중이 감소했으나, CL 316243 MN 그룹은 특히 내장지방이 더 많이 감소하면서 더 큰 체중 감소를 보였습니다. 열량 섭취는 변하지 않았으나, 두 처리 그룹 모두 산소 소비량이 증가했고, 이는 지방 갈색화의 결과로 나타났습니다. Rosi MN은 쥐가 더 활동적인 어두운 주기 동안 운동 활동을 줄였고, 두 처리 그룹 모두 호흡 교환 비율(RER)을 감소시켰으며, 이는 지방산 이용이 증가했음을 나타냅니다. 이 결과들은 Rosi 또는 CL 316243을 사용하는 MN 패치가 지방 갈색화를 유도하고 대사를 개선하는 효율적인 방법임을 확인해줍니다.

 

고지방식이 비만 쥐에서 마이크로니들 패치의 치료 효과

마이크로니들(MN) 패치의 놀라운 생리적 효과를 바탕으로, 고지방식이(HFD)로 유도된 비만 C57BL/6 쥐에서 치료 잠재력을 평가했습니다. Rosi 및 CL 316243 MN 패치를 한쪽 사타구니 부위에 적용하고, 반대쪽에는 비어 있는 HA MN 패치를 대조군으로 적용했습니다.ㅜRosi는 강력한 인슐린 감작제이지만 체중 증가를 유발할 수 있습니다. 그러나 MN을 통해 전달된 Rosi는 체중 증가를 방지했고, CL 316243 MN과 마찬가지로 4주 치료 후 약 15%의 체중 억제 효과를 나타냈습니다. 두 MN 처리 그룹 모두 포도당 내성 테스트(IPGTT) 후 포도당 제거율을 개선하고, 공복 혈당 수치를 약 140 mg/dL에서 약 110 mg/dL로 감소시켜 인슐린 감수성을 향상시켰습니다. eWAT는 약 30% 감소했으나, 고전적 어깨뼈 사이의 BAT에는 변화가 없었습니다. MN 패치는 국소적으로 지방 패드를 줄였으며, 약물이 포함된 패치를 적용한 부위의 지방 세포가 더 작아졌습니다. 약물 패치가 적용된 부위의 갈색 지방 세포 유전자 발현이 높아졌고, Adiponectin이 증가해 지방 조직 건강이 개선되었음을 나타냈습니다. 또한, MN 패치 적용 부위의 피부 조직에 큰 병변이 없어 우수한 생체 적합성을 확인했습니다. 이 연구는 비만 치료에 있어 MN 패치가 효과적이고 안전한 방법임을 입증했습니다.

 

비만 치료를 위한 나노입자 통합 마이크로니들 패치의 개발과 효과

우리는 백색지방조직(WAT)의 국소적인 갈색화를 가능하게 하는 나노입자(NP) 통합 마이크로니들(MN) 패치를 개발했습니다. 이 분해 가능한 나노입자는 포도당이 있는 환경에서 갈색화 유도제를 피하 조직에 방출하여 WAT를 갈색 지방 조직으로 변형시켰습니다. 특히, MN은 갈색화 유도제를 치료 부위에만 국한시켜, 경구 또는 정맥 투여 시 다른 장기에 미치는 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대됩니다. 우리의 생체 내 연구는 에너지 소비와 지방산 산화를 증가시키고, 고지방 식이로 유도된 비만 쥐에서 효과적인 체중 조절과 인슐린 감수성 개선을 입증했습니다. 이 연구는 MN을 통해 약물을 적용하는 것이 비만과 제2형 당뇨병과 같은 동반질환의 임상 치료에 잠재적인 치료법으로 활용될 수 있는 대안적 전략을 제공한다고 생각합니다. 이는 비만 치료에 있어 보다 안전하고 효과적인 접근법을 제시하는 중요한 진전이라고 할 수 있습니다.

현재 국내 제약사에서 관련 비만 치료제 개발에 힘쓰고 있다고 합니다. 비록 본 연구는 동물실험에 그쳤지만, 제약사들의 임상연구를 통해 인체에도 효과가 있음이 밝혀진다면 비만 치료에 있어 또 한번에 도약이 될 것 같아 개인적으로 기대가 되는 논문이었습니다. 

 

참고문헌

Zhang Y, Liu Q, Yu J, Yu S, Wang J, Qiang L, Gu Z. Locally Induced Adipose Tissue Browning by Microneedle Patch for Obesity Treatment. ACS Nano. 2017 Sep 26;11(9):9223-9230. doi: 10.1021/acsnano.7b04348. Epub 2017 Sep 15. PMID: 28914527; PMCID: PMC6812556.