과거부터 현재까지 비만치료의 발전

비만 치료의 발전: 전통적 방법에서 최신 약물 전달 시스템까지

비만은 전 세계적으로 중요한 공중 보건 문제로, 모든 연령대와 사회경제적 계층에 영향을 미칠 수 있으며, 국가별로 다양한 위험을 초래합니다. 비만은 체내 지방이 과도하게 축적된 상태로 정의되며, 체질량지수(BMI)가 30 이상인 경우를 의미합니다. 1995년 세계보건기구(WHO)는 전 세계적으로 약 2억 명의 성인과 1천8백만 명의 어린이가 비만 또는 과체중으로 추정했습니다. 2000년까지 비만 성인의 수는 3억 명을 넘었고, 2016년에는 19억 명의 성인 중 6억5천만 명이 비만으로 분류되었습니다. 이로 인해 약 13%의 성인 인구가 비만 상태였으며, 여성의 비율이 남성보다 높았습니다. 5세 이하 어린이 중 3천8백20만 명이 비만 또는 과체중으로 확인되었으며, 이러한 문제는 이제 저소득 및 중소득 국가의 대도시 지역에서도 점점 더 흔해지고 있습니다. 비만은 당뇨병, 심장병, 수면 무호흡증, 여러 종류의 암, 골관절염 등 생명을 위협하는 다양한 질병과 강하게 연관되어 있습니다. 또한, 알츠하이머병, 우울증, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 소화기 질환, 대사 질환, 성 기능 장애, 신장 질환, 월경 불규칙 및 여성 불임 등 여러 가지 건강 문제를 유발할 수 있습니다. 비만은 염증, 면역력 저하, 조기 노화와도 관련이 있으며, 체내에서 염증성 아디포카인과 자유 지방산의 과다 분비로 인한 전신 염증 상태를 초래합니다. 비만 치료는 물리적 또는 치료적 방법으로 관리할 수 있습니다. 물리적 관리는 식이요법과 신체 활동을 포함하며, 비만 및 과체중의 사람들은 엄격한 식이 계획과 격렬한 운동을 따라야 합니다. 그러나 장기적인 체중 감량 유지에는 어려움이 있으며, 대다수의 경우 생활 습관 변화만으로는 성공적인 체중 감량이 어렵습니다. 비약물적 치료에는 행동 및 생활 습관 수정, 식이 변화, 신체 활동 증가, 행동 요법 등이 포함됩니다. 이들은 체중 감량과 전반적인 건강 개선에 효과적입니다. 치료적 방법으로는 비만 수술이 가장 효과적이지만, 수술 후 여러 합병증이 있어 극단적으로 비만한 사람들만 고려해야 합니다. 약물 치료는 체중 감소에 효과적인 약물로 Orlistat, Sibutramine, Lorcaserin, Phentermine/Topiramate 등이 있지만, 대부분의 약물은 심각한 부작용으로 인해 시장에서 퇴출되었습니다. 따라서 비만과 관련된 질병을 이해하고 안전하고 효과적인 치료 방법을 개발하는 데 대한 연구가 필요합니다. 약물 전달 시스템( DDSs )은 약물을 목표 기관에 전달하고 건강한 기관에는 영향을 미치지 않도록 하는 기술입니다. 최근 30년 동안 DDS의 발전이 이루어졌으며, 이는 약물의 효율적인 전달을 가능하게 합니다. DDS의 장점으로는 치료 범위 내에서 일정한 약물 수준 유지, 조직/기관 특이적 약물 전달, 부작용 감소, 약물의 생물학적 활성 방어, 소량의 약물 투여 등이 있습니다. 이 리뷰 논문은 비만 치료의 전통적 방법과 최신 약물 전달 시스템의 응용을 논의하며, 전통 의약과 최근 치료 방법을 아우르는 내용을 포함하고 있습니다. 비만과 관련된 질병, 전통 및 최신 치료 방법, 약물 전달 기술의 발전을 통해 비만을 안전하게 관리하는 방법에 대해 자세히 설명하고 있습니다. 문헌은 Scopus 검색 엔진에서 선정되었으며, 주요 키워드는 비만 치료, 마이크로니들, 비만 관련 질환, 전통 비만 약물, 자연 성분, 고급 치료, 약물 전달 시스템 등이었습니다.

전통적인 비만 치료제: 효과와 한계

현재 비만 치료제는 주로 경구 복용이나 주사로 투여됩니다. 미국 식품의약국(FDA)에서는 Orlistat, Phentermine/Topiramate ER, Naltrexone SR/Bupropion SR, Lorcaserin, Liraglutide 등 다섯 가지 비만 치료제를 권장하고 있습니다. 이러한 약물의 효능은 현재 3~7%로 제한적이며, Liraglutide는 정맥주사로 투여되고 나머지 약물은 경구로 복용됩니다. 각 비만 치료제는 식욕 조절과 포만감 증진을 통해 칼로리 섭취를 줄이는 주요 효과를 가지고 있으며, 이들의 구체적인 작용 메커니즘에 대한 연구가 진행 중입니다. 하지만 이러한 약물은 고혈압, 부정맥, 메스꺼움, 어지러움, 불면증, 미각 상실, 변비 등 다양한 부작용이 있으며, 심혈관 질환이 있는 환자, 다른 약물을 복용 중인 사람, 임신 중인 여성에게는 사용이 제한됩니다. Orlistat은 지방 흡수를 억제하여 체중 증가를 조절하는 효과를 가지고 있으며, 세계적으로 가장 많이 팔리는 비만 치료제입니다. 그러나 Orlistat 역시 설사와 복부 팽만 등의 부작용이 있습니다. 메트포르민은 제2형 당뇨병 환자에게는 첫 번째 경구 약물로 권장되며, 체중 감소에도 도움을 줍니다. 그러나 메트포르민은 변비와 복통 같은 부작용이 보고되었습니다. 이들 약물은 기존의 경구 또는 주사 투여 방법으로 인해 효능이 제한적이고, 부작용과 대량 복용, 환자의 복약 순응도 문제 등 여러 가지 단점이 있습니다. 특히 2020년 초, FDA는 Lorcaserin(BelviqXR)과 Belviq가 비만 환자에서 암 위험을 증가시킬 수 있다고 경고했으며, 이 약물들의 사용이 금지될지 여부는 아직 불확실합니다. 약물이 체내에서 광범위하게 분포함에 따라 다양한 부작용이 발생할 수 있으며, 이러한 부작용은 약물의 효과를 제한하고 있습니다.

 

최신 비만 치료법: 지방의 분해와 열 생성 촉진

비만은 칼로리 섭취와 소비 간의 불균형에서 발생합니다. 과잉 섭취된 칼로리는 즉시 소모되지 않고 지방세포에 저장됩니다. 최신 비만 치료제는 식욕 억제, 포만감 증진, 영양소 흡수 방지 외에도 지방의 열 생성이나 분해를 촉진하는 데 중점을 두고 있습니다. 지방조직은 주로 피하지방과 내장 지방으로 나눌 수 있으며, 전체 체지방의 80% 이상이 피하지방에 저장됩니다. 비만 환자에서 피하지방을 줄이는 것은 매우 효과적입니다. 비만의 주요 문제 중 하나는 백색 지방조직(White Adipose Tissue, WAT)이 에너지를 저장하는 기능이 지나치게 활성화되어 있다는 점입니다. 반면, 갈색 지방조직(Brown Adipose Tissue, BAT)은 대사적으로 활발하여 열을 생성하고 에너지 소비를 증가시킵니다. 이 과정에 주요한 단백질은 uncoupling protein 1 (UCP1)이며, WAT를 갈색 지방세포처럼 변형시키는 것이 비만 치료에 효과적일 수 있습니다. 새로운 비만 치료제들은 지방조직의 갈색화와 열 생성을 촉진하는 다양한 방법을 사용합니다. β3-아드레날린 수용체 작용제, 갑상선 호르몬, rosiglitazone, 담즙산, fucoxanthin, curcumin 등은 갈색화와 열 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 젤라틴, 금 나노입자, 카페인도 지방 분해에 도움을 줍니다. GLP1 유사체와 resveratrol은 갈색 지방세포를 활성화시켜 열 생성과 갈색화를 촉진할 수 있습니다. CL316243은 비만 쥐에서 지방세포의 갈색화를 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다. Mirabegron은 과활동성 방광 치료제로 FDA의 승인을 받았지만, 장기 사용 시 혈압과 심박수가 증가할 수 있습니다. 갑상선 호르몬 T3는 지방의 갈색화와 열 생성을 유도하는 것으로 알려져 있으나, 장기 사용 시 심혈관 질환과 갑상선 기능 항진증의 위험이 있어 비만 치료제로는 승인되지 않았습니다. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)은 지방산과 포도당 대사를 조절하며 BAT의 합성을 조절하는 중요한 전사 인자입니다. ROSI는 PPAR 활성제로, 인슐린 감수성을 높여주지만, 심혈관 질환의 위험이 증가할 수 있습니다. 이러한 최신 치료법들은 비만 관리의 새로운 가능성을 열어주지만, 각각의 약물과 치료법은 부작용과 위험을 동반할 수 있어 신중한 접근이 필요합니다.

 

비만 치료를 위한 자연 유래 제품과 최신 약물 전달 시스템

자연 유래 제품들은 비만과 관련된 대사 장애를 완화하는 데 효과적이라고 보고되고 있습니다. 이러한 제품들은 동물에서 유래한 것들, 예를 들어 생선 기름과 갑각류의 키토산, 그리고 식물에서 유래한 것들, 예를 들어 레몬과 인삼 등이 포함됩니다. 특히, 녹차는 카테킨이라는 폴리페놀을 풍부하게 포함하고 있으며, 주요 성분인 (-)-에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)는 암 예방과 대사 증후군 억제, 항바이러스, 심장 보호, 신경 보호 등의 다양한 건강 효과로 잘 알려져 있습니다. 최근 연구에서는 녹차 추출물이 총 콜레스테롤과 혈장 중성지방, 내장 지방 부피를 줄이는 데 효과적이라는 결과가 나타났습니다. 이와 같은 자연 유래 항비만 제제들은 여러 가지 활성 성분과 작용 메커니즘을 가지고 있습니다. 현대의 약물 전달 시스템(Drug Delivery Systems, DDSs)은 비만 치료에 있어서 그 효능을 높이고 부작용을 줄이기 위해 발전하고 있습니다. DDSs는 약물을 특정한 장소나 세포에 효과적으로 전달할 수 있는 능력을 가지고 있으며, 최근에는 고분자 운반체를 이용하여 약물이 오랜 기간 동안 방출되도록 하고 특정 위치나 세포 타입에 맞춤형 타겟팅을 할 수 있는 기술들이 개발되고 있습니다. 이러한 기술들은 약물의 생체 이용률을 높이고, 부작용을 줄이며, 투약 편의성을 제공하는 장점을 가지고 있습니다. DDS의 발전 중 하나는 타겟팅 분자를 활용하여 약물을 특정 세포나 조직으로 전달하는 방법입니다. 항체나 펩타이드와 같은 타겟팅 분자들은 특정 수용체나 바이오마커와 결합하여 약물의 목표 지점 전달을 촉진합니다. 이 외에도 aptamer, 소분자, 탄수화물 등의 다양한 타겟팅 분자들이 연구되고 있습니다. 나노기술의 발전으로 기능화된 나노입자를 이용한 DDS도 개발되고 있으며, 이들은 타겟팅 리간드와 약물을 함께 운반하여 특정 세포나 조직에 선택적으로 전달할 수 있습니다. 고분자 약물 전달 시스템의 연구는 최근 10년간 크게 발전하였으며, 다양한 고분자들, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이나 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) 등이 활용되고 있습니다. 이러한 시스템은 약물의 수용성을 개선하고, 목표 세포나 조직에 효과적으로 전달할 수 있는 기능을 가지고 있습니다. 고분자-약물 접합체의 합성 방법으로는 약물을 합성 고분자에 첨가하거나, 단량체에 약물을 결합한 후 중합하거나, 중합 과정에서 약물을 첨가하는 방법이 있습니다. 이러한 방법들은 약물의 부작용을 줄이고 치료 효과를 높이는 데 중요한 역할을 하고 있습니다.

 

미세침을 이용한 약물 전달 시스템

미세침(Microneedles, MNs)은 피부를 통해 약물을 전달하는 혁신적인 방법으로, 임상에서도 시도된 바 있습니다. 미세침 패치는 500에서 1500 마이크로미터 높이의 작은 바늘들이 배열된 구조를 가지고 있습니다. 이 바늘들은 피부의 표피 장벽을 통과하여 약물을 최소한의 침습으로 전달할 수 있습니다. 바늘은 생분해성 또는 수용성 폴리머로 만들어지며, 바늘이 녹거나 분해되면서 약물이 방출됩니다. 이 방법은 약물이 표피 및 진피층에 직접 전달되므로, 전신적인 부작용을 최소화하면서도 목표 부위인 피하 지방에 집중적으로 작용할 수 있습니다. 미세침의 제조는 주로 반응성 이온 식각, 레이저 절단, 습식 식각 등 다양한 기술을 통해 이루어집니다. 반응성 이온 식각은 미세침의 형태와 크기를 정밀하게 제어할 수 있는 기술로, 주로 백신 전달에 사용됩니다. 레이저 절단은 금속 시트에서 미세침을 절단하여 형성하며, 전해 연마를 통해 표면의 거칠기를 제거합니다. 습식 식각은 실리콘이나 금속 시트를 이용해 미세침을 제조하는 방법으로, 상이한 형태와 배열이 가능합니다. 또한, 최근에는 3D 프린팅 기술이 미세침 제작에 활용되고 있으며, 이를 통해 맞춤형 미세침을 제작할 수 있습니다.

하이알루론산(HA) 기반의 빠르게 용해되는 미세침은 두 분자의 약물을 피부에 신속하게 전달할 수 있으며, 동물 실험에서 흰 지방 조직의 갈색화와 체중 증가 억제에 효과적이라는 결과를 보였습니다. 카페인을 포함한 미세침은 지방 분해를 촉진하고 체중 감소에 기여하며, 고온과 낮은 밀도 지질 수치를 개선하는 효과를 보였습니다. 미세침은 나노입자를 피부의 진피층에 전달하는 데도 사용될 수 있습니다. 이러한 시스템은 피부 침투를 통해 약물을 직접 전달하며, 제어된 방출과 함께 체중 감소와 지방 조직의 변화에 효과적입니다. 최근 연구에서는 미세침을 이용해 인슐린을 피부를 통해 전달하는 방법도 시도되고 있으며, 이 방법은 기존의 주사 방식보다 덜 침습적이고 환자 친화적인 방법으로 평가됩니다. 미세침의 설계와 제조 과정에서 기계적 테스트는 필수적이며, 이를 통해 미세침이 피부에 삽입될 때 필요한 강도를 유지할 수 있는지 평가합니다. 이 기술은 현재 인슐린과 같은 약물의 피부를 통한 효과적인 전달을 가능하게 하며, 앞으로도 다양한 연구와 개발이 진행되고 있습니다.

 

항비만 약물의 발전 방향과 약물 전달 기술의 미래

사람들은 장기적인 약물 치료에 저항감을 느끼는 경우가 많습니다. 그 이유는 약물의 필요성을 느끼지 못하거나, 약물의 부작용이 잘 알려져 있기 때문입니다. 부작용이 적은 항비만 약물을 개발하면 연구와 응용의 범위가 넓어질 수 있습니다. 약물 전달 기술은 비만 치료를 향상시킬 것으로 예상되지만, 이러한 제형의 장점과 단점을 충분히 이해하고 임상 적용의 장애물을 극복하는 것이 시급합니다. 약물 전달 시스템의 산업적 규모 확대와 재현성을 확보하기 위해서는 전달 후 시스템의 운명과 독성을 일으키는 과정을 이해하는 것이 중요합니다. 선행 연구에서는 안전하고 효과적인 제형을 선택하고, 필요한 생체 분포와 약물 동태학적 속성을 갖춘 제형을 찾아내며, 치료의 가능성과 위험을 식별합니다. 약물 전달 시스템의 생체 내 분포와 표적 부위와의 상호작용을 신중하게 분석하는 것이 중요하며, 약물의 오프타겟 독성은 원래 약물과 다를 수 있습니다. 따라서 약물 전달 방법은 계속해서 연구되어야 하며, 약물 용량을 줄이고 부작용을 최소화하며, 주사에 대한 환자의 두려움을 줄이고 감염을 방지하며, 규칙적인 지방 손실을 유지하면서 새로운 항비만 약물을 발견하는 것이 필요합니다.

 

참고문헌

Ashour MM, Mabrouk M, Aboelnasr MA, Beherei HH, Tohamy KM, Das DB. Anti-Obesity Drug Delivery Systems: Recent Progress and Challenges. Pharmaceutics. 2023 Nov 16;15(11):2635. doi: 10.3390/pharmaceutics15112635. PMID: 38004612; PMCID: PMC10674714.