비만과 비타민 D 사이의 연관성

비타민 D와 비만 및 체지방의 역할

비타민 D는 칼슘 항상성과 뼈 대사 조절 외에도 많은 비골격적 또는 비전형적 효과를 가진 것으로 알려져 있습니다. 활성 비타민 D인 1,25-디하이드록시비타민 D(1,25(OH)2D)는 암 진행 억제, 자가면역 질환에 대한 면역 조절, 심혈관계와 비만에 대한 영향 등 다양한 효과를 가지고 있습니다. 전 세계적으로 비만의 유병률이 증가하고 있으며, 복부 비만 또는 내장 비만은 제2형 당뇨병(T2DM), 이상지질혈증, 고혈압, 심혈관 질환 등 대사 질환과 강한 연관이 있습니다. 각기 다른 지방 저장소는 고유의 특성을 가지며, 내장 지방 조직(VAT)은 장기 주변에 위치하며 호르몬 활성 물질을 분비합니다. VAT는 피하 지방 조직(SAT)보다 지방 분해 잠재력이 크기 때문에 심혈관 대사 건강에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. VAT는 간에 더 많은 자유 지방산(FFA)을 공급하여 간의 지방 및 탄수화물 대사를 방해할 수 있습니다. 이러한 상황은 비만과 T2DM, 간 지방증, 고중성지방혈증, 심혈관 질환 위험 증가와 관련이 있습니다. 또한, 과도한 VAT는 염증성 사이토카인인 인터루킨-6(IL-6)과 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 생산 증가와 아디포넥틴의 감소를 통해 저등급 만성 염증을 유도합니다. 과도한 VAT는 SAT의 기능 저하를 나타내는 지표로 제안되며, 이는 SAT가 과형성을 통해 확장하고 지질 저장 기능을 수행하는 능력이 부족하기 때문입니다. 이로 인해 간, 심장, 신장, 근육에 비정상적인 지방 축적이 증가하게 됩니다. 이 리뷰는 비타민 D가 체지방 생물학에서 adipocyte 분화와 지방 생성, 에너지 항상성, 염증에 미치는 역할을 살펴봅니다. 또한, 식이 조절이나 비만 수술 후 체중 감소가 비타민 D 상태에 미치는 영향과 비타민 D 보충이 VAT 감소에 미치는 영향을 현재의 연구 결과를 통해 요약합니다.

 

비타민 D의 역할과 대사 과정

비타민 D는 다양한 세포와 조직에서 여러 가지 생리적 과정을 조절하는 다기능 호르몬 또는 전호르몬입니다. 대부분의 사람들에게 비타민 D의 주요 공급원은 햇빛에 의한 피부 노출입니다. 자외선-B(290~315 nm)에 노출되면, 자외선-B 광자가 7-디하이드로콜레스테롤(7-DHC, 비타민 D3의 전구체)을 프리비타민 D3로 분해시키고, 이후 열에 의해 비타민 D3로 변환됩니다. 비타민 D는 식이 섭취와 보충제(비타민 D2 및 D3 형태)로도 얻을 수 있습니다. 간에서 비타민 D는 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D)로 하이드록실화되고, 이후 신장에서 1,25-디하이드록시비타민 D(1,25(OH)2D)로 변환됩니다. 24-하이드록실화효소(CYP24A1)는 활성형 비타민 D와 25(OH)D의 분해에 중요한 역할을 합니다. 비타민 D는 또한 많은 조직에서 자가분비/주변 분비 기능을 가지며, 지방조직에서는 1α-하이드록실화효소의 발현으로 지역적인 활성화가 일어날 수 있습니다. 총 혈청 25(OH)D 수치는 비타민 D 상태를 나타내는 가장 좋은 지표로 여겨지며, 근골격계 건강, 특히 골다공증 환자에게 적절한 혈청 25(OH)D 수준은 여전히 논란의 여지가 있으며, 일반적으로 20~30 ng/mL 범위로 알려져 있습니다. 비타민 D의 대부분의 생물학적 작용은 핵 내 비타민 D 수용체(VDR)를 통해 이루어지며, VDR과 레티노이드 X 수용체가 결합하여 핵으로 이동하고, 비타민 D 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 유도합니다. VDR은 세포막에도 위치하여 비유전자적 작용을 하며, 미토콘드리아에서도 발견되어 세포 분화 및 지질 생합성 경로 조절에 관여합니다. 비타민 D 결합 단백질(VDBP)은 비타민 D와 그 대사산물의 특수한 운반 단백질로, 비타민 D를 다양한 저장소와 목표 세포 및 조직으로 전달하는 역할을 합니다. VDBP는 총 비타민 D의 약 85~90%를 결합하며, 25(OH)D와 1,25(OH)2D의 신장 처리 및 내분비 합성에 중요한 역할을 합니다. 하지만 비결합된 자유 25(OH)D는 호르몬 및 사이토카인 분비 조절, 면역 기능, 세포 증식 및 분화 등 비정형 작용을 유도합니다.

 

비타민 D와 지방조직의 관계

지방조직은 비타민 D(D2와 D3) 및 25(OH)D의 주요 저장 장소입니다. 비타민 D의 65%는 원래 형태의 비타민 D로 존재하고 나머지는 25(OH)D입니다. 비만 환자의 지방조직에 저장된 비타민 D와 혈중 25(OH)D 수준 간의 관계는 복잡하며 완전히 밝혀지지 않았습니다. 연구에 따르면, Roux-en-Y 위 우회 수술 후 내장지방(VAT)은 피하 지방(SAT)보다 약 20% 더 많은 비타민 D를 포함하고 있는 것으로 나타났습니다. 혈중 25(OH)D 농도는 지방조직 내 비타민 D 농도와 강한 연관성을 보였으나, 지방조직의 비타민 D3 농도는 혈중 25(OH)D 수준과는 상관이 없는 것으로 밝혀졌습니다. 비타민 D 대사에 관여하는 효소들인 25-하이드록실화효소(CYP2R1, CYP27A1, CYP2J2), 1α-하이드록실화효소, 24-하이드록실화효소는 SAT와 VAT 모두에서 발현됩니다. 비타민 D는 지방세포의 분화 및 기능과 관련된 여러 유전자들의 조절에도 관여합니다. 예를 들어, 비타민 D는 PPAR-γ, AP2(FABP4), LPL, Trx 같은 유전자의 발현을 조절하며, IL-1, IL-6, MCP-1, NOX 같은 염증 관련 유전자들도 조절합니다. 비만과 마른 체형 간, SAT와 VAT 간의 비타민 D 대사 및 VDR 발현의 차이가 있습니다. 연구에 따르면, 비만 환자의 SAT에서 CYP2J2와 CYP27B1의 mRNA 발현이 마른 체형의 사람들에 비해 감소했습니다. 또한, 심한 비만 환자의 경우 VDR 유전자 발현이 낮은 BMI를 가진 환자들보다 높았습니다. VAT는 SAT보다 CYP27A1 mRNA 수준이 높고 CYP27B1과 CPY2J2의 mRNA 수준이 낮습니다. 1,25(OH)2D3는 비만 환자의 지방조직에서 VDR 유전자 발현을 증가시키지만, 마른 체형의 사람들에서는 그렇지 않습니다. 이러한 데이터는 비만의 정도와 지방조직의 유형에 따라 지방조직 내 비타민 D의 대사와 효과에 차이가 있음을 시사합니다. 지방조직은 비타민 D 대사에 중요한 역할을 하며, 비만인 사람들에게 비타민 D 부족을 초래할 수 있습니다. 또한, 비타민 D 결핍과 지방조직 관련 대사 질환 사이의 연관성이 있을 수 있습니다.

 

비타민 D의 지방조직에서의 역할

비타민 D는 인간의 지방조직에서 여러 가지 중요한 과정에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 섹션에서는 비타민 D가 지방세포 분화, 에너지 항상성, 그리고 염증에 미치는 영향에 대한 연구 결과를 요약합니다. 이러한 효과는 비타민 D 수용체(VDR)를 통해 매개됩니다. 비타민 D가 지방세포 분화와 지방 생성(adipogenesis)에 미치는 역할은 일관되지 않은 결과를 보이고 있습니다. 많은 연구에서는 비타민 D의 활성형인 1,25(OH)2D3가 지방세포 분화를 억제한다고 보고했습니다. 그러나 다른 연구들은 1,25(OH)2D3가 돼지와 쥐의 골수 유래 중간엽 줄기세포에서 지방세포 분화를 촉진한다고 밝혔습니다. 최근 몇몇 연구는 인간의 피하 지방 유래 줄기세포와 피하 전구 지방세포에서 비타민 D가 지방세포 분화와 지방 축적을 증진한다고 보고했습니다. 비타민 D가 인간의 내장 지방 세포 분화에 미치는 영향은 아직 연구되지 않았습니다. 이러한 상반된 결과는 세포 유형, 분화 단계, 비타민 D의 첨가 기간 등에 따라 달라질 수 있습니다. 비타민 D는 에너지 항상성에도 관여하지만, 그 정확한 메커니즘은 아직 규명되지 않았습니다. VDR과 CYP27B1 유전자가 결핍된 쥐 연구에 따르면, 1,25(OH)2D3는 지방 대사에서 중요한 역할을 하며, 체지방과 혈청 렙틴 수치를 감소시키고, 총 에너지 소비량과 산소 소비량을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 최근 쥐 연구에서는 비타민 D 결핍이 식이 섭취 감소와 지방산 사용 증가를 시사한다고 보고했습니다. 비타민 D가 에너지 소비와 체중에 영향을 미칠 가능성이 있지만, 비타민 D 결핍과 관련된 대사 변화는 연구되지 않았습니다. 비타민 D는 혈당 항상성과 인슐린 감수성 개선에도 영향을 미치는 것으로 보입니다. 비타민 D는 베타세포 기능을 촉진하고 말초 인슐린 감수성을 증가시키며, 산화 손상을 줄이고 염증 반응을 억제하는 등의 메커니즘을 통해 이로운 효과를 발휘합니다. 일부 연구는 비타민 D가 렙틴과 아디포넥틴을 조절하여 포도당 및 지방 대사에 영향을 미친다고 보고했습니다. 그러나 인간에서 비타민 D의 에너지 항상성에 대한 역할을 확인하기 위한 임상 연구는 부족합니다. 비만과 당뇨병 위험이 높은 참가자들을 대상으로 한 몇몇 연구에서는 비타민 D3 보충이 인슐린 분비 지표를 개선하고 산화 스트레스를 줄였다고 보고했습니다. 그러나 비타민 D와 아디포넥틴 간의 연관성에 대해서는 상반된 결과가 보고되었습니다. 비타민 D는 염증에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 모든 면역 세포는 VDR과 CYP27B1을 발현하며, 이는 다양한 사이토카인의 면역 조절 효과를 미칠 수 있습니다. 대부분의 세포 배양 연구에서는 1,25(OH)2D3가 염증성 사이토카인 수치를 감소시키고, 염증 반응을 조절한다고 보고했습니다. 비만 환자의 연구에서는 1,25(OH)2D3가 지방조직의 산화 스트레스를 줄이고 혈관 기능을 개선한다고 보고되었습니다. 그러나 25(OH)D 수치와 염증성 사이토카인 간의 연관성에 대한 연구 결과는 일관되지 않습니다. 일부 연구는 비타민 D 보충이 염증 마커에 미치는 영향을 조사했으나, 결과는 상반된 것으로 나타났습니다. 전반적으로 비타민 D는 지방조직에서 다양한 생리적 역할을 수행하지만, 인체에서의 정확한 메커니즘과 효과에 대한 추가 연구가 필요합니다.

 

비타민 D와 비만

비타민 D 부족과 결핍은 비만 환자에게 매우 흔하게 나타나며, 이는 여러 가지 메커니즘에 의해 발생할 수 있습니다. 이러한 메커니즘에는 햇볕 노출 부족, 비타민 D의 체내 희석, 피부에서 비타민 D 합성 감소, 그리고 지방조직에 비타민 D가 저장됨으로써 생체이용률이 감소하는 것 등이 포함됩니다. 관찰 연구들에서는 비타민 D 상태와 비만 사이에 역상관관계가 있는 것으로 나타났으며, 특히 내장 비만 환자에서 더욱 두드러집니다. 그러나 비타민 D 결핍과 내장 비만 간의 인과 관계는 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 또한, 식이 조절이나 비만 수술 후 체중 감소가 비타민 D 상태를 개선하는지에 대한 효과도 불확실합니다. 비타민 D 보충제가 체중 감소에 미치는 효과 역시 결론이 나지 않았습니다.

 

의료적 및 외과적 체중 감소가 비타민 D 상태에 미치는 영향

비만에서 비타민 D 결핍의 한 가지 메커니즘은 비타민 D가 지방조직에 저장되는 것입니다. 따라서 체중 감소 후 지방조직에서 비타민 D가 방출되고, 비타민 D의 생체이용률이 증가할 수 있습니다. 그러나 생활습관 변화와 식이 개입으로 인한 체중 감소가 비타민 D 상태에 미치는 영향은 미미하며, 비만 수술 후 25(OH)D 수치의 변화는 일관되지 않습니다. 체중 감소를 위한 첫 단계는 칼로리 제한, 운동, 행동 요법 등을 포함하는 포괄적인 생활습관 수정입니다. 최근 메타 분석에 따르면, 칼로리 제한이나 운동 개입 후 체중 감소와 함께 혈청 25(OH)D 수치가 약간 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 다른 연구에서는 식이 개입으로 인한 체중 및 지방 감소 후 비타민 D 상태가 유의미하게 개선되지 않았다고 보고했습니다. 비만 수술은 심각한 비만에 가장 효과적인 치료법으로 인식되며, 체중 감소와 비만 관련 합병증 해결에 효과적입니다. 그러나 비만 수술 후 비타민 D 결핍을 비롯한 비타민 및 미네랄 결핍은 잘 알려진 합병증입니다. 비만 수술 후 비타민 D 상태에 대한 연구는 수술의 종류와 기술, 비타민 D 보충제의 용량과 형태, 그리고 환자의 추적 관리와 보충제 복용 adherence에 따라 결과가 상이했습니다. 연구들은 비만 수술이 25(OH)D 수치를 증가시키기도 하고 감소시키기도 하며, 어떤 연구는 변화가 없다고 보고했습니다.

 

비타민 D 보충제가 체중 감소와 내장 지방 감소에 미치는 영향

동물 연구에서는 비타민 D 보충제가 체중 감소와 내장 지방 감소, 렙틴 및 혈장 TNF-α 농도 감소에 효과적일 수 있다고 보고되었습니다. 그러나 비타민 D 보충제가 내장 지방 감소에 미치는 효과를 조사한 임상 연구는 몇 가지 있으며, 이들 결과는 일관되지 않습니다. 일부 임상 시험에서는 비타민 D 보충제가 총 체지방 및/또는 내장 지방을 감소시키는 데 도움이 된다고 보고했습니다. 그러나 다른 연구들은 비타민 D 보충제가 내장 지방 감소에 긍정적인 영향을 미치지 않는다고 결론지었습니다. 11개의 무작위 대조 시험을 포함한 메타 분석에서는 비타민 D3 보충제가 체중 감소에는 영향을 미치지 않았지만, BMI와 허리 둘레는 유의미하게 감소했습니다. 또 다른 메타 분석에서는 비타민 D가 강화된 식품이 허리 둘레와 허리-엉덩이 비율을 유의미하게 감소시켰으나, 체중, BMI, 체지방, 또는 근육량에는 영향을 미치지 않았습니다. 최근 메타 분석에서는 비타민 D 보충제가 BMI, 허리 둘레, 허리-엉덩이 비율에 유의미한 영향을 미치지 않았으나, 아시아에서 실시된 연구와 6개월 이상의 비타민 D 보충제를 섭취한 여성들에서는 BMI와 허리 둘레의 유의미한 감소가 관찰되었습니다. 이러한 연구 결과의 차이는 연구 설계, 비타민 D 보충제와 칼로리 제한/운동의 병행 여부, 참여자들의 동반 질환, 비타민 D 보충제의 용량 및 형태, 보충 기간, 계절, 지역 등 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 또한, 유전적 변이와 환자의 기저 BMI도 비타민 D 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 비타민 D 보충제가 내장 지방 감소에 미치는 유익한 효과를 평가하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

 

비타민 D와 내장 지방: 논의 및 결론

비타민 D와 내장 지방 간의 관계는 복잡하며 완전히 규명되지 않았습니다. 이 리뷰는 비타민 D와 지방 조직 생물학의 분자적 측면부터 비타민 D가 내장 비만과 체중 감소에 미치는 임상적 영향까지의 관련 연구를 요약하고 있습니다. 많은 연구들이 비타민 D가 지방 조직의 염증 반응 조절에 중요한 역할을 한다고 제시하지만, 비타민 D 보충제가 염증 마커를 일관되게 감소시키지는 않는 것으로 나타났습니다. 비타민 D가 지방 세포의 분화와 지방 생성에 미치는 영향에 대한 증거는 증가하고 있으나, 에너지 대사에 대한 효과는 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 현재까지 비타민 D 보충제가 체중 감소를 촉진하는 효과를 검토한 무작위 임상 시험은 몇 개 없으며, 대부분이 통계적 힘이 부족합니다. 비타민 D와 내장 비만 간의 관계를 해석할 때 고려해야 할 점은 여러 가지가 있습니다. 비만의 등급과 지방 조직의 종류에 따른 차이가 비타민 D의 지방 조직 내 대사 및 비타민 D가 지방 조직 활동을 조절하는 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. 비만 치료 방법이 체중 감소의 정도와 비타민 D의 흡수에 영향을 미치기 때문에, 체중 감소 후 비타민 D 상태 개선의 일관성 없는 결과에 부분적으로 기여할 수 있습니다. 비타민 D가 내장 지방에 미치는 영향, 특히 비타민 D가 내장 지방 세포의 분화에 미치는 영향에 대한 연구는 부족합니다. 이 리뷰에는 몇 가지 한계가 있습니다. 포함된 연구들은 연구 설계, 참가자 특성, 비타민 D의 용량과 기간 면에서 이질적이었습니다. 또한, 이 리뷰는 체계적인 리뷰가 아닙니다. 이 리뷰는 비타민 D가 인간 지방 조직 생물학에서의 역할, 특히 지방 세포의 분화와 지방 생성, 에너지 항상성, 염증 및 비만과의 임상적 중요성에 관한 최근의 발견을 요약합니다. 전임상 연구들은 비타민 D가 지방 조직 생물학에서 중요한 역할을 한다고 지지하지만, 비타민 D가 지방 세포의 분화, 지방 생성, 에너지 대사에 미치는 효과는 완전히 규명되지 않았으며, 결과가 일관되지 않습니다. 그러나 비타민 D의 항염증 효과에 대한 증거는 상대적으로 일관된 편입니다. 일부 연구에서는 비타민 D 보충 후 프로염증 매개체의 감소를 보였지만, 모든 연구에서 일관된 결과를 보인 것은 아닙니다. 비타민 D의 적정 수준과 비만의 유병률 간의 역상관관계가 나타났지만, 비타민 D 보충제가 내장 지방 감소에 미치는 효과를 검토한 개입 연구는 여전히 결론이 나지 않았습니다. 지방 조직 기능 개선에 대한 비타민 D 보충제의 이점을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

 

 

참고문헌

Chattranukulchai Shantavasinkul P, Nimitphong H. Vitamin D and Visceral Obesity in Humans: What Should Clinicians Know? Nutrients. 2022 Jul 27;14(15):3075. doi: 10.3390/nu14153075. PMID: 35893929; PMCID: PMC9332747.