비타민 D와 통증 관리의 효과

비타민 D와 통증 관리

비타민 D는 주로 햇빛을 통해 피부에서 합성되는 호르몬으로, 식품과 보충제를 통해서도 섭취됩니다. 비타민 D는 건강한 골격뿐만 아니라 면역 체계에도 중요한 역할을 합니다. 비타민 D는 염증성 사이토카인의 방출을 줄이고 T세포 반응을 억제함으로써 항염증 효과를 발휘합니다. 시험관 내 연구에서는 비타민 D가 프로스타글란딘 E2(PGE2) 합성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 관찰 연구와 개입 연구들은 비타민 D가 다양한 임상 환경에서 통증의 강도와 관리를 돕는 역할을 한다고 제안합니다. 그러나 세 개의 메타 분석에서는 비타민 D 보충과 통증 감소 사이의 상관관계를 확립하지 못했습니다. 반면, 최근의 체계적 검토에서는 만성 통증 환자에서 비타민 D 보충이 위약보다 통증 점수를 유의미하게 감소시킨다고 결론지었습니다. 이 리뷰의 목적은 비타민 D와 통증 분야에서 현재까지의 증거를 검토하고, 25-OHD 결핍과 통증이 있는 환자에서 비타민 D 보충의 유효성을 지원하는지 여부를 밝히는 것입니다.

 

통증의 정의와 비타민 D의 역할

국제통증연구협회에 따르면 통증은 실제 또는 잠재적 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 정서적 경험을 의미합니다. 신체적 통증은 주로 조직 손상에 의한 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증으로 나눌 수 있습니다. 최근에는 심리적 통증의 여러 유형이 정의되었으며, 특히 암 환자에서 존재론적 통증이라는 용어가 사용되기도 합니다. 환자들은 종종 이 세 가지 유형의 통증이 혼합된 형태와 존재론적 통증을 함께 경험합니다. 조직 손상에 의한 통증은 오피오이드와 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)로 치료할 수 있으며, 염증성 통증은 스테로이드와 NSAIDs로 치료합니다. 신경병성 통증은 항경련제나 삼환계 항우울제로 치료할 수 있습니다. 연구에 따르면 비타민 D는 조직 손상에 의한 통증과 염증성 통증 메커니즘에 영향을 미칠 수 있습니다. 신경병성 통증에서의 비타민 D 역할에 대한 데이터는 매우 부족하지만, 관찰 연구에서는 비타민 D 결핍과 손목터널증후군 간의 연관성을 제시했으며, 한 개입 연구에서는 고용량 비타민 D 투여 후 당뇨병성 신경병증에 긍정적인 효과를 보였습니다. 그러나 이 리뷰에서는 주로 비타민 D가 조직 손상에 의한 통증과 염증성 통증에 미치는 역할에 초점을 맞추고자 합니다.

 

비타민 D의 합성, 생리적 효과 및 병리생리학적 메커니즘

비타민 D는 자외선-B(UV-B) 빛을 이용하여 피부에서 합성됩니다. 비타민 D는 두 단계의 수산화 과정을 거쳐 활성 형태인 1,25-디하이드록시비타민 D로 변환되며, 이는 비타민 D 수용체(VDR)에 결합합니다. 활성화된 VDR 복합체는 다양한 유전자들을 조절합니다. 25-하이드록시비타민 D(25-OHD)는 반감기가 약 3주로 더 안정적이며, 주로 비타민 D 상태 평가에 사용됩니다. 미국 의학연구소에 따르면 혈청 25-OHD 수치가 50 nmol/L 이하일 경우 부족하다고 간주합니다. 비타민 D는 건강한 골격 유지와 칼슘 항상성에 중요할 뿐만 아니라 다양한 신체 기능과 과정에 영향을 미칩니다. 최근 연구는 주로 비타민 D가 면역 시스템에 미치는 역할에 중점을 두고 있습니다. 비타민 D는 적응 면역과 선천 면역 모두에 영향을 미치며, 예를 들어 항균 펩타이드(AMPs)의 강력한 유도제 역할을 합니다. AMPs는 호흡기와 같은 점막 표면에서 박테리아와 바이러스를 방어하는 첫 번째 방어선을 구성합니다. 25개의 무작위 대조 연구를 포함한 메타분석에 따르면, 비타민 D 보충제는 호흡기 감염 횟수를 줄이는 것으로 나타났습니다. 특히 매일 복용하는 경우에만 보호 효과가 뚜렷했으며, 혈청 25-OHD 수치가 25 nmol/L 이하인 환자에서 더욱 두드러졌습니다. 비타민 D 보충제는 일반적으로 잘 견딜 수 었으며, 부작용이 보고되지 않았습니다. 비타민 D는 또한 T세포 반응을 조절하고 염증을 억제합니다. 비타민 D가 부족한 상태에서는 Th1과 Th17 세포를 통한 염증 반응이 증가하지만, 충분한 비타민 D 수치는 염증을 줄이고 염증성 사이토카인과 프로스타글란딘 수치를 낮춥니다. 비타민 D 결핍은 류마티스 질환 및 다발성 경화증과 같은 염증성 질환의 위험 요인으로 보고되었습니다. 비타민 D가 B세포와 T세포 반응에 미치는 영향은 염증성 질환의 조절에 중요한 역할을 할 수 있습니다. Colotta 등은 최근 비타민 D가 면역 및 염증 세포에 미치는 영향과 관련된 역학 연구를 개괄한 유용한 논문을 발표했습니다.

 

비타민 D와 통증의 생리적 메커니즘

비타민 D와 통증을 연결하는 생리적 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 임상 및 동물 연구에 따르면, 비타민 D가 부족하면 말초 및 부교감 신경 기능에 영향을 미친다고 합니다. 중추신경계(CNS)에 있는 비타민 D 수용체(VDR)와 비타민 D 활성화 효소, 그리고 비타민 D가 신경전달물질에 미치는 영향이 섬유근통 환자의 통증과 비타민 D 사이의 연결고리를 설명할 수 있습니다. 비타민 D가 통증 관리에서 가장 유력한 메커니즘은 항염증 효과입니다. 비타민 D는 T세포 반응을 변화시켜 염증성 Th1과 Th17 세포 대신 Th2와 Treg 세포의 수를 증가시킵니다. 또한, 비타민 D는 섬유아세포에서 PGE2 합성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 소규모 연구에서 비타민 D 보충은 프로스타글란딘 수치를 용량 의존적으로 감소시켰습니다. 임상 연구에서는 비타민 D 보충으로 근골격 통증이 감소했으며, 이는 염증성 사이토카인과 PGE2 수치의 감소와 관련이 있었습니다. PGE2는 염증성 통증의 중요한 요소입니다. 따라서 전반적인 염증 억제와 특히 PGE2 억제가 비타민 D의 통증 완화 효과를 설명할 수 있습니다. 그러나 비타민 D가 통증에 직접적 또는 인과적 역할을 하지 않는다는 주장도 있습니다. 최근 연구에 따르면, UVB 빛이 피부에서 엔돌핀과 같은 내인성 오피오이드 물질을 유도하여 강력한 진통 효과를 나타낸다고 합니다. 이 모델에서는 비타민 D 수치가 단순히 UVB 노출의 지표로 작용할 수 있습니다.

 

만성 통증과 비타민 D

만성 통증은 보통 3개월 이상 대부분의 날에 경험하는 통증으로 정의됩니다. 여러 관찰 연구에 따르면 다양한 형태의 만성 통증 환자들은 혈중 25-OHD 수치가 낮은 것으로 나타났습니다. 이를 바탕으로 다양한 만성 통증 환자들을 대상으로 비타민 D 보충의 효과를 검증하는 여러 무작위 대조 시험이 진행되었습니다. 2015년에 발표된 코크란 리뷰는 만성 통증 환자에서 비타민 D 보충의 효능과 안전성을 평가하기 위해 10개의 연구를 포함한 총 811명의 환자를 분석했습니다. 이 연구들은 비타민 D를 위약이나 다른 활성 비교 대상과 비교했지만, 사용된 용량, 포함된 환자, 공동 치료법 등에서 매우 이질적이었습니다. 코크란 리뷰의 저자들은 비타민 D 보충이 위약보다 더 큰 효과를 보인다는 일관된 패턴을 찾지 못했다고 결론지었습니다. 그러나 비타민 D 보충은 안전하고 잘 견딜 수 있는 것으로 평가되었으며, 부작용 발생 빈도는 위약 그룹과 비타민 D 치료 그룹 간에 차이가 없었습니다. 최근 리뷰에서도 비타민 D와 만성 통증 간의 인과 관계를 설명하는 기전적 근거가 부족한 상황에서, 개입 연구의 임상 데이터는 이 환자 그룹에서 비타민 D 보충을 독립적인 치료로 지원하지 않는다고 결론지었습니다. 만성 통증 환자에서 가장 유망한 결과는 섬유근통이나 초기 25-OHD 수치가 부족한 비특이적 근골격 통증 환자에서 보고되었습니다. 반면, 초기 25-OHD 수치가 충분했던 환자들에서는 비타민 D 보충의 효과가 나타나지 않았습니다.

 

근골격계 통증과 비타민 D

관찰 연구에 따르면 충분한 비타민 D 수치는 정상적인 근기능과 근력을 유지하는 데 중요합니다. 또한 여러 연구에서 비타민 D 수치와 신경근 조정 사이의 연관성이 밝혀졌습니다. 하지만 성인 골격근 세포에 비타민 D 수용체(VDR)가 존재하는지에 대한 논란이 있습니다. VDR 결핍 쥐 연구에서는 근섬유가 작고 크기 변이가 있었지만, 근세포 분화는 정상적으로 이루어졌습니다. 최근 연구에서는 비타민 D 활성화 시스템이 인간 근육 전구 세포에서 발견될 수 있지만 성인 골격근에서는 낮거나 검출되지 않는다는 사실이 밝혀졌습니다. 또한, VDR 신호 전달을 분석하는 생물정보학 접근법 리뷰에서는 근육 조직에서 VDR의 중요한 역할을 발견하지 못했습니다. 섬유근통은 만성 근육 통증과 관련된 질환입니다. 작은 무작위 위약 대조 연구(n=30)에서는 50,000 IU/주 비타민 D 보충이 20주 동안 통증과 삶의 질을 통계적으로 유의미하게 개선하는 것으로 나타났습니다. 포함된 환자들은 초기 25-OHD 수치가 평균 50 nmol/L였습니다. 최근의 작은 비통제 개입 연구(n=58)에서도 만성 비특이적 및 전신 근골격계 통증 환자들을 대상으로 동일한 용량의 비타민 D 보충이 3개월 동안 통증과 삶의 질을 통계적으로 유의미하게 개선하는 것으로 나타났습니다. 반면, 초기 25-OHD 수치가 충분한 근골격계 통증 환자들(평균 72 nmol/L)을 대상으로 한 연구에서는 효과를 관찰할 수 없었습니다. 80명의 근골격계 통증 환자를 대상으로 한 무작위 위약 대조 연구에서는 3개월 동안 하루 4000 IU의 비타민 D 보충이 시각 아날로그 척도(VAS) 점수의 감소로 기록된 증상 개선을 가져왔습니다. 포함된 환자들은 초기 25-OHD 수치가 평균 55 nmol/L였습니다. 이 연구는 또한 비타민 D 보충이 혈장 내 염증 및 통증 관련 사이토카인(PGE2, TNF α, LTB4) 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 낮은 비타민 D 수치는 여러 관찰 연구에서 스타틴 유발 근육통의 증가된 위험과 연관이 있는 것으로 나타났습니다. 개입 연구에서는 주당 50,000 IU의 비타민 D 보충이 스타틴 치료 환자에서 근육통에 대한 보호 효과를 가질 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 이러한 연구는 무작위화되거나 위약 대조되지 않아 데이터의 유효성을 저하시킵니다. 여러 관찰 연구에서도 낮은 비타민 D 수치와 근육통 간의 관계를 확립하지 못했습니다. 따라서 이 문제에 대한 연구가 더 필요합니다.

 

비타민 D와 암 통증

여러 관찰 연구에 따르면 암 환자는 일반적으로 건강한 사람들보다 비타민 D 수치가 낮습니다. 두 개의 소규모 파일럿 연구에서는 비타민 D 보충이 뼈 전이가 있는 전립선암 환자의 통증을 줄일 수 있음을 보여주었습니다. 또한, 유방암 환자에서 아로마타제 억제제 치료로 유발된 근골격계 증상과 비타민 D 결핍 간의 연관성도 여러 연구에서 조사되었습니다. 그러나 최근 유방암 환자 160명을 대상으로 한 무작위 위약 대조 시험(VITAL 연구)에서는 비타민 D 보충이 근골격계 증상에 명확한 이점을 제공하지 않았습니다. 스톡홀름의 한 관찰 연구에서는 말기 암 환자에서 낮은 25-OHD 수치와 높은 오피오이드 복용량 간의 연관성이 관찰되었습니다. 후속 연구에서는 25-OHD 수치가 75 nmol/L 미만인 말기 암 환자에게 하루 4000 IU의 비타민 D를 보충했습니다. 이 연구에서는 비타민 D 보충을 받은 환자들이 치료받지 않은 대조군에 비해 한 달 후 펜타닐 복용량이 유의하게 감소한 것을 확인했습니다. 그룹 간 펜타닐 복용량의 평균 차이는 한 달 후 46 µg/h(95% 신뢰 구간 24-78 µg/h)였으며, 3개월 후에는 91 µg/h(95% 신뢰 구간 56-140 µg/h)로 더 증가했습니다. 또한, 비타민 D 보충 3개월 후 감염이 감소하고 자가 평가한 삶의 질이 향상되었습니다. 이 파일럿 연구의 결과는 2017년 11월에 시작될 "Palliative-D"라는 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구의 파워 계산에 사용되었으며, 말기 암 환자 254명을 포함할 예정입니다. 이 연구의 주요 목표는 위약군과 비타민 D 치료군 간의 "오피오이드 복용량 변화"가 될 것입니다. 연구는 2년 동안 진행되어 2019년 12월에 종료될 예정입니다.

 

비타민 D 결핍 환자에게 제공해야 할 용량

임상 비타민 D 연구의 결과를 평가할 때, Heaney 등이 2014년에 제안한 영양소 효과에 대한 개별 임상 연구를 최적화하기 위한 다섯 가지 규칙을 고려할 가치가 있습니다. 이는 기저 상태와 영양소 상태의 변화를 측정하여 영양소 상태의 변화가 가설에서 테스트된 효과를 생성하고, 개입이 영양소 상태를 변화시킬 만큼 충분히 커야 한다는 것입니다. 또한, 공동 영양소 상태의 변화가 연구 결과에 영향을 미치지 않아야 합니다. 모든 연구가 이러한 규칙을 충족하는 것은 아니며, 대부분은 개별 환자의 기저 25-하이드록시비타민 D(25-OHD) 수치를 기록하지 않았습니다. 기저에 충분한 비타민 D 수치를 가진 환자가 개입 연구에 포함되면 보충에서 이점을 얻지 못할 것입니다. 이는 비타민 D 연구가 평가되고 비교될 때 종종 잊혀집니다. 따라서 비타민 D 보충의 목표는 순환계에서 충분한 25-OHD 수치를 달성하는 것이어야 합니다. 미국 의학 연구소에 따르면 혈청 수치가 50 nmol/L 미만인 경우 불충분한 것으로 간주됩니다. 그러나 최근 임상 연구 결과에 따르면 75 nmol/L 이상의 수치를 목표로 하는 것이 좋다고 제안되었습니다. 125 nmol/L 이상의 수치는 추가적인 이점을 제공하지 않으며, 250 nmol/L 이상의 수치는 잠재적으로 해로울 수 있습니다. 각국에서 권장되는 비타민 D의 일일 섭취량은 400–600 IU/day 사이로 다양합니다. 그러나 비타민 D 결핍 환자를 보충할 때 이러한 범위 내의 총 경구 섭취량은 비타민 D 상태를 신속하게 변화시키지 않습니다. Heaney의 원칙에 따라 개입은 영양소 상태를 변화시킬 만큼 충분히 커야 합니다. 혈청 수치가 25-OHD <30 nmol/L인 개인에게는 최소 3개월 동안 또는 수치가 50 nmol/L 이상이 될 때까지 4000 IU/day로 보충할 것을 권장합니다. 이 용량은 임상 연구에서 효과적이고 안전한 것으로 나타났습니다. 이 용량은 전문가 그룹의 지침에 따라 성인에게 안전하다고 명시되어 있습니다. 비타민 D 보충이 위약 그룹보다 더 많은 부작용을 유발하지 않았다는 것이 대규모 메타 분석에서도 확인되었습니다. 여러 관찰 연구에서 비타민 D 결핍과 다양한 통증 상태 간의 연관성이 보여졌지만 인과 관계는 명확하지 않습니다. 일부 무작위 대조 시험에서는 비타민 D 보충이 통증 관리에 긍정적인 효과를 보였으나, 모든 연구가 일치하지는 않습니다. 최근 출판된 RCT의 체계적 검토에서는 만성 통증 환자에서 비타민 D 보충이 위약보다 통증 점수를 유의미하게 감소시킨다고 결론지었습니다. 중요한 것은 기저에 충분한 25-OHD 수치를 가진 환자는 치료로부터 이점을 얻지 못한다는 것입니다. 일반적인 염증과 PGE2의 억제가 비타민 D의 통증 효과에 대한 신뢰할 수 있는 기전적 설명을 제공합니다. 비타민 D 보충은 여기 검토된 어떤 연구에서도 부작용을 보이지 않았고 관리하기도 쉽습니다. 오늘날 비타민 D를 통증 관리에 일반적으로 추천하기에는 증거가 충분하지 않으며, 확실한 결론을 내리기 위해서는 더 많은 무작위 대조 연구가 필요합니다. 그러나 현재 지식을 바탕으로 25-OHD <30 nmol/L로 정의된 결핍 환자는 보충에서 가장 큰 이점을 얻을 가능성이 높으며, 25-OHD 수치가 50 nmol/L 이상인 사람은 보충에서 이점을 거의 얻지 못할 것입니다. 따라서 비타민 D는 만성 통증이 있는 비타민 D 결핍 환자에게 독립적인 치료법으로 제공될 수 있습니다. 이 분야의 추가 임상 연구는 기저에 25-OHD <30 nmol/L인 환자에 초점을 맞추고, 개입을 통해 개인의 25-OHD 수치를 50 nmol/L 이상으로 높이는 것을 목표로 해야 합니다.

 

참고문헌

Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Vitamin D in Pain Management. Int J Mol Sci. 2017 Oct 18;18(10):2170. doi: 10.3390/ijms18102170. PMID: 29057787; PMCID: PMC5666851.